ПОВОЛЖСКИЙ
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
3(25)’2016
Кроме этого маркерами ГИСО являются CD34-антиген,
гладкомышечный актин, S-100 протеин, десмин и
DOG1. ГИСО небольших размеров обычно являются
случайными находками. В исследовании M. Mittinen
et al. (n=2671) показано, что наиболее частым первым
симптомом ГИСО было кровотечение: у 56% больных
c ГИСО желудка и у 41% больных с ГИСО тонкой кишки [1]. Хирургический подход остается основным, частота рецидивов после радикальной операции – 35%,
5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65%. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже
имеются метастазы, наиболее часто встречаются метастазы в печень (65%) и поражение брюшины (21%).
Генетический статус ГИСО
Говоря о генетическом статусе ГИСО, мы имеем в
виду статус гена c-KIT и гена PDGFRA. Ген C-KIT расположен в четвертой хромосоме человека – кодирует
белок C-KIT. Ген PDGFRA также расположен в четвертой хромосоме человека – кодирует белок PDGFRα
(рецептор тромбоцитарного фактора роста). Мутации
с-KIT и PDGFRA – взаимоисключающие. По данным
С.L. Сorless и M.C. Heinrich, 78,5% ГИСО имеют мутации
гена с-KIT, 7,5% – гена PDGFRA, и лишь 14% ГИСО содержат с-KIT и PDGFRA дикого типа [2]. Разные экзоны
гена c-KIT и гена PDGFRA кодируют разные участки
соответствующих рецепторов, что в свою очередь
приводит к различным изменениям свойств опухоли. Мутация гена с-KIT наблюдается в экзонах 9, 11, 13
или 17. Выявление мутации c-KIT имеет значение для
определения чувствительности к иматинибу и сунитинибу (табл. 1).
Первая линия терапии
Препарат для первой линии терапии диссеминированного ГИСО иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-KIT, PDGFRα)
и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Результаты клинического исследования I фазы произвели переворот в терапии ГИСО. Иматиниб получали
35 больных ГИСО, частичный ответ (ЧО) был зафиксирован у 19 (54%) [3]. В исследованиях S0033 и EORTC
62005 II фазы сравнивались иматиниб в стандартной дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки у пациентов
с распространенными ГИСО. При мутации гена с-KIT
в экзоне 9, иматиниб в высоких дозах увеличил выживаемость без прогрессирования (ВБП) [4]. При дисссеминированной ГИСО ESMO и RUSSCO рекомендовано
применение иматиниба в дозе 400 мг в сутки, за исключением пациентов с мутациями гена с-KIT в экзоне 9, рекомендуемая начальная доза у них составляет
800 мг в сутки. При развитии прогрессирования на
фоне приема 400 мг иматиниба в сутки рекомендовано увеличить дозу до 800 мг в сутки.
Результаты исследования III фазы ACOSOG Z9001
(n=713) стали основой для регистрации нов ого показания к применению иматиниба – адъювантной
терапии ГИСО. Иматиниб в течение года достоверно
увеличил безрецидивную выживаемость пациентов
(БРВ) — 98% по сравнению с группой плацебо 83%
(р<0,0001) [5]. Протокол SSG XVIII/AIO (n=400) продемонстрировал преимущество адъювантной терапии
иматинибом 3 года в группе высокого риска. 5-летняя
общая выживаемость (ОВ) в группе терапии 3 года –
92%, в группе 1 год – 81,7%[6]. На основании данного
исследования в 2012 году были внесены изменения в
Таблица 1. Значение мутационного статуса GIST для чувствительности к лекарственной терапии (Blay J.Y., Cancer Treatment
Rev. 2011)
Мутации
Чувствительность к Иматинибу
Чувствительность к Сунитинибу
С-KIT (характерны для GIST тонкой
кишки)
в 11 экзоне (60-70%)
в 9 экзоне (13%)
в 13 экзоне (<1%)
в17 экзоне (<1%)
«Дикий» тип
Высокая
Ниже, чем 11 экзон
Умеренная
Умеренная
Ниже, чем при C-KIT 11 экзон
Ниже, чем 9 экзон
Высокая
Умеренная
Низкая
Ниже, чем при C-KIT
9 экзон
PDGFRα (характерны для GIST
желудка)
в 12 экзоне (1,5%)
в 14 экзоне
в 18 экзоне (5%)
Высокая
Высокая
Низкая
Низкая
Низкая
И.А. Королева и соавт. Выбор второй и третьей линии терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей
17